polymyksiinejä ovat antibiootteja, jotka taistelevat pääasiassa gram-negatiivisten bakteerien kanssa. Vaikuttavat aineet vaikuttavat kuitenkin vain kehon solujen ulkopuolella oleviin bakteereihin. Niiden tehokkuus perustuu niiden reaktioon bakteerisolujen kalvojen fosfolipidien kanssa.
Mitä polymyksiinit ovat?
Polymyksiinit ovat monimutkaisia haarautuneita polypeptidejä, jotka koostuvat yleensä kymmenestä aminohaposta. Ne päätyvät hydrofobisiin rasvahappoihin. Molekyylirakenne mahdollistaa polaarisuuden muodostumisen, joka vastaa solumembraanien fosfolipidejä. Tämä antaa näiden molekyylien olla vuorovaikutuksessa fosfolipidien kanssa ja tuhota niiden rakenteen. Seurauksena bakteerisolumembraani liukenee. Jos se tuhoutuu kokonaan, bakteerin solukuolema tapahtuu.
Polymyksiinit kuitenkin saavuttavat vain solun ulkopuolelle sijoitetut bakteerit. Jos bakteerit ovat jo läpäisseet kehon solun kalvon, nämä aktiiviset aineosat eivät voi enää tuhota niitä.
Käytetyistä polymyksiineistä on pääasiassa kahta vaikuttavaa ainetta. Tämä on toisaalta polymyksiini B ja toisaalta vaikuttava aine kolistiini. Molempien aineiden vaikutustapa on samanlainen. Polymyksiinejä ei kuitenkaan voida absorboida parenteraalisesti (ohittaen suolisto), koska niillä on silloin neurotoksinen ja vahingoittava vaikutus munuaisiin. Siksi uudemmissa sovelluksissa kolistiini annetaan aihiolääkkeen muodossa natriumkolistimetaattina (CMS).
Farmakologinen vaikutus
Polymyksiinejä käytetään hallitsemaan pääasiassa patogeenisiä gram-negatiivisia bakteereja. Gramnegatiiviset ja gram-positiiviset bakteerit eroavat solumembraanin rakenteessa. Tanskalaisen bakteriologin Gramin kehittämän värjäysmenetelmän mukaan molemmat bakteeriryhmät voidaan erottaa selvästi toisistaan. Emäksistä väriainetta käytetään solukalvon väritykseen kompleksinmuodostuksen kautta. Gram-positiiviset bakteerit osoittavat väriä, kun taas gram-negatiiviset bakteerit eivät värjää.
Gram-positiivisilla bakteereilla on solumembraanissa paksu peptidoglykaanista tehty mureiinikuori, kun taas gram-negatiivisilla bakteereilla on vain ohut mureiinikerros. Nämä erot vaikuttavat bakteerien herkkyyteen erilaisille antibiooteille. Päätös tietyistä antibiooteista tai niitä vastaan voidaan tehdä määrittämällä nopeasti Gram-värjäys.
Polariteetinsa vuoksi polymyksiinit reagoivat pääasiassa fosfolipidien kanssa, jotka ovat sitoutuneet polysakkarideihin. Näin syntyy kemiallisia sidoksia polymyksiinien ja lipopolysakkaridien (LPS) välillä. Gramnegatiivisten bakteerien ohuen mureiinikerroksen ansiosta LPS saavutetaan paremmin polymyksiinien avulla. Seurauksena solukalvo tuhoutuu aluksi, kunnes koko sytoplasmasisältö vapautuu ja bakteerisolu kuolee.
Bakteerien herkkyys polymyksiineille kasvaa solumembraanin fosfolipidipitoisuuksien kanssa. Todettiin, että erittäin herkkien bakteerien solumembraanit sitovat enemmän polymyksiinejä kuin vähemmän herkät bakteerit. Aktiivisten aineosien kemiallinen modifiointi, esimerkiksi poistamalla terminaalinen rasvahappo, voi vähentää tehokkuutta.
Todettiin myös, että mitä korkeampi antibioottikonsentraatio, sitä paremmin bakteereita torjutaan. Tutkimuksissa oli mahdollista havaita kuplien muodostuminen bakteerikalvolle, mikä johti täydelliseen tuhoon. Jos konsentraatio oli liian matala, membraania ei voitu liuottaa kokonaan ja bakteeri selvisi. Hoidon kannalta ei ole väliä, lepäävätkö vai jakautuvat bakteerit. Yhtä tehokas ohjaus on mahdollista molemmissa vaiheissa.
Lääketieteellinen sovellus ja käyttö
Sekä polymyksiini B: llä että kolistiinilla on sama aktiivisuusspektri. Ne ovat muun muassa erityisen hyviä gram-negatiivisten bakteerien torjunnassa, kuten Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Enterobacter spp., Pasteurella spp., Haemophilus spp., Vibrio spp., Bordetella spp. tai Aerobacter. Erityisen herkkiä bakteereita, jotka reagoivat hyvin hoitoon, ovat Acinetobacter spp., Bordetella bronchiseptica, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Histophilus somni, Taylorella equigenitalis, Pasteurella multocida tai Pseudomonas aeruginosa.
Resistenssiä polymyksiinien kanssa voi myös esiintyä. Näitä esiintyy kuitenkin harvoin. Resistenssi voi johtua muutoksista aktiivisissa aineissa bakteerin pinnalla, estämisestä pääsyä solukalvoon tai muutoksista bakteerin pinnassa. Jotkut bakteerit muodostavat ruoansulatusentsyymejä, jotka hajottavat solun pinnalla olevien polymyksiinien polypeptidit. Lisäksi jotkut bakteerit sisältävät tiettyjä pumpuja, jotka kantavat soluun tunkeutuneita antibiootteja. Bakteerien pinnan muutos, joka on havaittavissa esimerkiksi pienemmällä fosfolipidien tiheydellä, voi myös lisätä resistenssiä.
Tärkeimmät käytetyt polymyksiinit ovat polymyksiini B tai kolistiini. Molempien aineiden vaikutustapa on sama. Kolistiinia voidaan kuitenkin käyttää vain suoraan voiteissa, inhalaatiohoidon aerosoleissa tai suun kautta suolen hoidossa. Se imeytyy tuskin suolistossa, joten sitä voidaan antaa vain parenteraalisesti (esim. Laskimonsisäisesti) systeemiseen käyttöön. Puhtaalla kolistiinilla on kuitenkin neurotoksinen ja toksinen vaikutus munuaisiin, kun se otetaan parenteraalisesti. Aihiolääkkeenä se voidaan kuitenkin ottaa käyttöön kolistimetaattinatriumina (CMS) ilman komplikaatioita.
Riskit ja sivuvaikutukset
Kuten jo mainittiin, kolistiiniä ei saa ottaa parenteraalisesti, ts. Ohuttamalla suolisto, koska tämä voi johtaa neurotoksisiin ja munuaistoksisiin vaikutuksiin. Tämä koskee myös muita polymyksiinejä. Kolistiinin oraalinen nauttiminen ei sovellu systeemiseen käyttöön, koska se imeytyy tuskin suolen läpi. Kolistimetaattinatriumin (CMS) muodossa olevana aihiolääkkeenä, mutta sitä voidaan kuitenkin käyttää myös systeemisesti.
